Das Forschungsstipendienprogramm der Skin Cancer Foundation hat jungen Ärzten und Forschern einen besonderen Schub für Studien gegeben, die als Sprungbrett für wichtige lebensrettende Durchbrüche dienten. Es hat auch die Bindungen zwischen der Stiftung, Spendern und einigen der weltweit wichtigsten Hautkrebsforscher gefestigt.
Von MARK TEICH
Manchmal kann ein hilfreicher Schubs die Welt verändern.
Die Forschungsförderungsinitiative der Skin Cancer Foundation hat im Laufe der Jahre über 1.6 Millionen US-Dollar an junge Ärzte und Forscher vergeben, die vielversprechende Studien zu Hautkrebs durchführen. Jedes Jahr prüft das sechsköpfige Ärzteteam unseres Forschungsförderungsausschusses zahlreiche Anträge von Assistenzärzten, Fachärzten und jungen Dozenten der Dermatologie. Einige der Preisträger entwickeln sich zu führenden Forschern auf ihrem Gebiet, während andere ihr Wissen direkt in der Patientenversorgung anwenden. Viele tun beides.
Manchmal erweisen sich die Zuschüsse als genau der Katalysator, den sie für größere Dinge brauchen, und führen gleichzeitig zu dynamischen, dauerhaften Beziehungen zwischen den Ermittlern und der Stiftung. Zwei der Vorreiter in ihren jeweiligen Bereichen der Hautkrebsforschung und -behandlung, der Dermatologe Paul Nghiem, MD, und der medizinische Onkologe Jedd Wolchok, MD, haben nach Erhalt unserer Stipendien mit der Stiftung an vielen wichtigen Projekten gearbeitet und dabei geholfen, unsere Bildungsprogramme zu stärken Angebot. Beide schreiben der Skin Cancer Foundation die Finanzierung früher Arbeiten zu, die später einen großen Unterschied gemacht haben.
OBEN: Pioniere auf ihrem Gebiet. Die Förderung, die Dr. Paul Nghiem (links) 2007 erhielt, trug maßgeblich zur Entwicklung des ersten zugelassenen Medikaments zur Behandlung gefährlicher Merkelzellkarzinome bei. Dr. Jedd Wolchok (rechts) erklärt, dass seine Förderung im Jahr 2011 Forschern neue Erkenntnisse über die Biologie neuer Medikamente gegen fortgeschrittenes Melanom und deren Kombinationsmöglichkeiten vermittelte.
Durchbrüche beim Merkelzellkarzinom
Im Jahr 2007 erhielt Dr. Nghiem, damals Assistenzprofessor am Fachbereich Dermatologie der Medizinischen Fakultät der Universität Washington in Seattle, ein Stipendium der Stiftung für sein Projekt „Merkelzellkarzinom: Aufbau eines Tumor- und Zelllinien-Werkzeugkastens“. Das Merkelzellkarzinom ( MCC), eine seltene Hautkrebsart, ist schwieriger zu erkennen als das Melanom und metastasiert viel früher in seiner Entwicklung; oft hat es sich bereits in die Lymphknoten ausgebreitet, wenn es diagnostiziert wird.
Als Dr. Nghiem das Stipendium erhielt, hatte sich die Inzidenz von MCC in den vorangegangenen 15 Jahren verdreifacht, was es zur zweithäufigsten Todesursache bei hellem Hautkrebs machte. Dennoch war sehr wenig über seine molekularen Grundlagen bekannt, und es gab wenig Forschung darüber, wie man es behandelt. „Es bestand ein großer Bedarf an qualitativ hochwertigen Patientendaten und Tumorproben für klinische und molekulargenetische Studien“, bemerkt Dr. Nghiem.
Mit dem Stipendium der Stiftung wollte Dr. Nghiem das Verständnis der Biologie und der optimalen Therapie von MCC vorantreiben, indem er ein Programm entwickelte, das Behandlung und molekulare Forschung kombiniert. Seine Ziele waren 1) die Gewinnung und Erhaltung von MCC-Tumoren, die für genetische und biochemische Studien geeignet sind, und 2) die Entwicklung neuer Zelllinien für Studien aus diesen Tumorproben.
Genau so nutzten er und sein Team das Stipendium und bereiteten mit großem Erfolg den Tisch für einen Großteil der anschließenden Hauptarbeit an MCC. „Der Zuschuss der Stiftung war die erste zweckgebundene Finanzierung, die wir für unser Archiv hatten, das inzwischen auf 1,380 MCC-Patienten mit Daten und Proben angewachsen ist. Das Repositorium hat in mehr als 40 Veröffentlichungen eine Rolle gespielt und zu vielen Änderungen in den Behandlungsstandards von MCC beigetragen. Es hat letztendlich dazu beigetragen, fünf große NIH-Zuschüsse sowie andere zu erhalten. Es führte auch zu einem Bluttest, der Leben rettet, indem er das Wiederauftreten der Krankheit frühzeitig erkennt, sowie zur allerersten Arzneimittelzulassung, Avelumab (Bavencio), für diese Krankheit, indem er überzeugende Beweise dafür liefert, dass eine Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem MCC untersucht werden sollte .“
Dr. Nghiem, heute Inhaber des George F. Odland-Lehrstuhls für Dermatologie, Leiter der Dermatologie an der Universität Washington und Professor für Dermatologie/Medizin an der Universität Washington, veröffentlichte die Erkenntnisse, die er und sein Team gewonnen hatten, im Skin Cancer Foundation Journal von 2009. 2016 arbeitete er mit uns zusammen, um den ersten Abschnitt über Merkelzellkarzinome auf unserer Website zu erstellen. „Ich bin der Stiftung für ihre Forschungsförderung sehr dankbar“, sagt Dr. Nghiem. „Sie war äußerst wirkungsvoll.“
Etwas bewegen. Engagierte Spender wie Linda Nagel (Mitte), ihre Schwester Lori und ihre Freundin Janeé tragen durch unser Förderprogramm dazu bei, lebensrettende Forschung zu ermöglichen.
Höhere Messlatte für fortgeschrittenes Melanom
Die Stiftung gewährte Dr. Wolchok, damals assoziierter behandelnder Arzt am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 2011 ein Stipendium für sein Projekt „To Prospectively Investigate the Immunologic Effects of the Combination of a BRAF Inhibitor (BMS-908662) with the CTLA-Blocking Antikörper Ipilimumab unter Verwendung gleichzeitiger und aufeinanderfolgender Behandlungspläne.“ Das ist die Art eines Wissenschaftlers zu sagen, dass er die Auswirkungen der Kombination zweier verschiedener Arten von Melanomtherapien untersucht hat.
Als Dr. Wolchok die Förderung erhielt, war seit über einem Dutzend Jahren keine einzige medikamentöse Behandlung für fortgeschrittenes Melanom (Stadium III und IV) von der FDA zugelassen worden, und keines der drei bestehenden Medikamente verlängerte das Leben. Tatsächlich starben die meisten Patienten innerhalb weniger Monate nach der Diagnose. Dr. Wolchok und andere Forscher erzielten jedoch phänomenale Erfolge mit zwei neuen experimentellen Behandlungsformen: der zielgerichteten Therapie und der Checkpoint-Blockade-Immuntherapie.
Die zielgerichtete Therapie funktionierte, indem sie ein Melanom-verursachendes Gen namens BRAF abschaltete, was oft zum vollständigen Verschwinden der meisten oder aller Tumore der Patienten führte. Die Checkpoint-Blockade-Immuntherapie, insbesondere das Medikament Ipilimumab (Yervoy), half dem Immunsystem, das Melanom zu bekämpfen, indem es einen Checkpoint deaktivierte, der es zurückhielt.
Schon damals, als diese beiden Arten der medikamentösen Therapie noch experimentell waren, vermuteten die Forscher, dass beide zwar gegen Melanome wirksam sein könnten, eine Kombination jedoch noch vorteilhafter sein könnte. Dr. Wolchoks Stipendium der Stiftung zielte darauf ab, festzustellen, ob die Kombination von Ipilimumab mit einem zielgerichteten BRAF-Hemmer größere Vorteile bringen würde als jedes Medikament allein.
Es ist wichtig, die Forschung weiter zu finanzieren, denn große Entdeckungen brauchen oft Zeit. Manchmal, wenn eine Studie in eine Richtung beginnt, nimmt sie am Ende eine Wendung, die noch wichtigere Erkenntnisse offenbaren kann. In der Studie von Dr. Wolchok schaltete der BRAF-Hemmer überraschenderweise nicht nur das fehlerhafte BRAF-Gen aus, sondern aktivierte auch Immunzellen. Niemand hatte gewusst, dass ein BRAF-Hemmer das kann. Tatsächlich versetzte es in Kombination mit den bereits starken Wirkungen von Ipilimumab das Immunsystem auf Hochtouren und verursachte gefährliche „Autoimmun“-Effekte, bei denen das Immunsystem begann, den Körper selbst anzugreifen. „Bei den zielgerichteten BRAF-Therapien denken wir meist nur an ihre hemmende Wirkung direkt am Tumor“, erinnert sich Dr. Wolchok. „Wir denken nicht, dass sie auch auf Immunzellen wirken. Dies war eine äußerst wichtige Erkenntnis.“
Die Ergebnisse veranlassten Dr. Wolchok und andere Forscher, zurück ans Reißbrett zu gehen und verschiedene Therapiekombinationen zu entwickeln, die sich als vorteilhaft erweisen würden, ohne diesen Autoimmuneffekt hervorzurufen. „Mit dieser Anpassung haben diese Kombinationstherapien wieder Fortschritte gemacht“, sagt Dr. Wolchok. „Die Studie, bei der der Zuschuss der Foundation verwendet wurde, lehrte uns mehr über die Biologie beider Therapiearten und gab uns eine wichtige Lektion zum Verständnis der möglichen Toxizitäten der Kombination solcher Medikamente. Es brachte die Menschen dazu, über das Potenzial einer zielgerichteten Therapie nachzudenken, um eine Wirkung auf das Immunsystem zu haben. Es hat uns gelehrt, bei der Kombination dieser Medikamente Vorsicht walten zu lassen.“
Der Zeitpunkt für Dr. Wolchoks Stipendium hätte nicht besser sein können. Einen Monat nachdem er es erhalten hatte, wurde Ipilimumab, die Checkpoint-Blockade-Therapie, von der FDA zugelassen. Später in diesem Jahr wurde die erste gezielte Therapie mit BRAF-Inhibitoren, ein Medikament namens Vemurafenib (Zelboraf), zugelassen. In den nächsten Jahren wurden neue Beispiele für beide Therapieformen zugelassen und bald wurden sie auf unterschiedliche Weise kombiniert. Heute stellen Forscher fest, dass sie Vemurafenib mit neuen Checkpoint-Blockade-Behandlungen kombinieren können, um das Melanom stärker anzugreifen, ohne das Immunsystem gefährlich zu überaktivieren.
Kombinationstherapien erweisen sich als Schlüssel zur Verlängerung der Lebenserwartung von Patienten. Heute leben etwa 50 Prozent der Patienten mit bestimmten Kombinationstherapien drei oder mehr Jahre, einige sind im Wesentlichen geheilt. Diese neuen Behandlungen haben die Aussichten für fortgeschrittene Melanompatienten völlig verändert, und Dr. Wolchok war ein wichtiger Akteur in dieser Revolution.
Dr. Wolchok hat viele dieser Fortschritte im Newsletter der Stiftung, „The Melanoma Letter “ , dokumentiert . Zunächst beschrieb er die vielversprechenden ersten Ergebnisse mit Ipilimumab. Nach dessen Zulassung berichtete er über die bereits nachgewiesenen Vorteile. 2017 verfasste er für den Newsletter einen Bericht über alle bisherigen lebensrettenden Erfolge mit der Kombination von Ipilimumab und einem weiteren Checkpoint-Inhibitor namens Nivolumab (Opdivo).
Die nächsten Superstars?
Jedes Jahr vergibt die Stiftung Stipendien an junge Forscher und Kliniker, die sich versprechen, eines Tages Durchbrüche zu erzielen, die das Gebiet der Hautkrebsbehandlung verändern werden. So wie die Forscher die Stiftung für unsere Rolle bei der Unterstützung ihrer Projekte anerkennen, müssen wir den großzügigen Spendern danken, die dies alles möglich machen. Aufgrund dieser scheinbar „kleinen“ Zuschüsse leben heute Merkelzellkarzinom- und Melanompatienten.
*Dieser Artikel wurde erstmals in der Ausgabe 2018 des Skin Cancer Foundation Journal veröffentlicht.
