皮膚癌基金會的研究資助計畫為年輕醫生和研究人員的研究提供了特別的推動力，這些研究成為重大救生突破的墊腳石。它也鞏固了基金會、捐助者和世界上一些最重要的皮膚癌研究人員之間的聯繫。
作者：馬克泰奇
有時，一次有益的推動就可以改變世界。
多年來，皮膚癌基金會的研究資助計畫已向開展皮膚癌相關重要研究的青年醫生和研究人員提供了超過1.6萬美元的資助。每年，由六名醫生組成的研究資助委員會都會對皮膚科住院醫師、專科醫師和青年教師提交的大量申請進行詳盡的評估。一些獲獎者後來成為各自領域的頂尖研究人員，而另一些則將他們的知識應用於直接的患者診療。許多人則兩者兼顧。
有時，這些資助被證明只是他們做更大事情所需的催化劑，同時也導致調查人員和基金會之間建立動態、持久的關係。皮膚癌研究和治療領域的兩位開拓者，皮膚科醫生Paul Nghiem 醫學博士和醫學腫瘤學家Jedd Wolchok 醫學博士，在收到我們的資助後，與基金會合作開展了許多重要項目，幫助加強我們的教育項目提供。兩人都稱讚皮膚癌基金會資助了後來產生重大影響的早期工作。
上圖：各領域的先驅。保羅·恩吉姆醫學博士（左）於2007年獲得的資助，促成了首個獲準用於治療危險的默克爾細胞癌的藥物的研發。傑德·沃爾喬克醫學博士（右）表示，他於2011年獲得的資助，使研究人員對晚期黑色素瘤新藥的生物學特性以及如何聯合用藥有了更深入的了解。
梅克爾細胞癌的突破
2007年，時任西雅圖華盛頓大學醫學院皮膚科助理教授的嚴博士獲得了基金會的資助，用於開展「默克爾細胞癌：建構腫瘤和細胞系工具箱」計畫。梅克爾細胞癌（MCC）是一種罕見的皮膚癌，比黑色素瘤更難檢測，且轉移發生得更早，通常在確診時已擴散到淋巴結。
當 Nghiem 博士獲得這筆資助時，MCC 的發生率在過去 15 年中增加了兩倍，使其成為非黑色素瘤皮膚癌死亡的第二大原因。然而對其分子基礎知之甚少，關於如何治療它的研究也很少。 「臨床和分子遺傳學研究非常需要高品質的患者數據和腫瘤樣本，」Nghiem 博士指出。
在基金會的資助下，Nghiem 博士旨在透過創建一個結合治療和分子研究的計畫來增進對 MCC 生物學和最佳治療的了解。其目標是 1) 獲取並保存適合遺傳和生化研究的 MCC 腫瘤，2) 開發新的細胞系用於從這些腫瘤樣本中進行研究。
他和他的團隊正是這樣使用這筆資金，並取得了巨大成功，為 MCC 隨後的大部分主要工作奠定了基礎。 「基金會的撥款是我們為我們的儲存庫提供的第一筆專款，該儲存庫現已發展到 1,380 名 MCC 患者的數據和標本。該儲存庫在 40 多篇出版物中發揮了作用，並為 MCC 治療標準的許多變化做出了貢獻。它最終為獲得美國國立衛生研究院 (NIH) 的五項主要撥款以及其他撥款做出了貢獻。它還催生了一項透過檢測早期疾病復發來拯救生命的血液檢測，以及有史以來第一個針對這種疾病的藥物avelumab (Bavencio) 的批准，提供了令人信服的證據，表明應在晚期MCC患者中探索免疫治療」。
現任華盛頓大學皮膚病學系主任、喬治·F·奧德蘭捐贈講席教授、華盛頓大學皮膚病學系主任兼皮膚病學/醫學教授的嚴博士，曾於2009年在我們的皮膚癌基金會期刊上發表文章，分享他和他的團隊的研究成果。 2016年，他也與我們合作，在我們網站上創建了第一個默克爾細胞癌專區。嚴博士表示：“我衷心感謝基金會給予我的研究支持，這對我影響深遠。”
做出改變。像琳達·納格爾（圖中）、她的妹妹洛里和朋友簡妮這樣充滿熱情的捐贈者，透過我們的資助計劃，幫助推動拯救生命的研究。
提高晚期黑色素瘤的治療標準
2011 年，基金會向時任紀念斯隆凱特琳癌症中心副主治醫師Wolchok 博士提供了一筆資助，用於他的計畫「前瞻性研究BRAF 抑制劑(BMS-908662) 與CTLA 阻斷組合的免疫學效果”使用並行和序貫治療方案的抗體 Ipilimumab。”這是一位科學家的說法，他正在研究兩種不同類型的黑色素瘤療法結合的效果。
沃爾喬克醫師獲得資助時，美國食品藥物管理局（FDA）十多年來未批准任何一種治療晚期（III期和IV期）黑色素瘤的藥物，而當時的三種藥物均無法延長患者的生命。事實上，大多數患者在確診後幾個月內便去世了。然而，沃爾喬克博士和其他研究人員在兩種新型實驗性療法——標靶治療和免疫檢查點阻斷療法——方面取得了顯著的成功。
標靶治療透過關閉一種名為 BRAF 的黑色素瘤致病基因發揮作用，通常會導致大多數或全部患者的腫瘤完全消失。檢查點阻斷免疫療法，特別是藥物伊匹單抗（Yervoy），透過禁用阻礙黑色素瘤的檢查點來幫助免疫系統對抗黑色素瘤。
即使在當時，當這兩種類型的藥物療法仍處於實驗階段時，研究人員就懷疑，雖然其中任何一種都可能對黑色素瘤有效，但將它們結合起來可能會更有益。 Wolchok 博士從基金會獲得的資助旨在確定將 ipilimumab 與靶向 BRAF 抑製劑相結合是否會比單獨使用任何一種藥物產生更大的益處。
繼續資助研究至關重要，因為偉大的發現往往需要時間。有時，當一項研究從一個方向開始時，它最終會發生一個可能揭示更重要知識的轉變。在 Wolchok 博士的研究中，令人驚訝的是，BRAF 抑制劑不僅關閉了有缺陷的 BRAF 基因，而且還活化了免疫細胞。沒有人知道 BRAF 抑制劑可以做到這一點。事實上，與伊匹單抗本已強大的作用相結合，它使免疫系統過度運轉，導致危險的「自體免疫」效應，其中免疫系統開始攻擊身體本身。 「當談到標靶 BRAF 療法時，我們傾向於只考慮它們對腫瘤的直接抑製作用，」Wolchok 博士回憶道。 「我們認為它們不會對免疫細胞產生影響。這是一個極為重要的發現。
結果促使 Wolchok 博士和其他研究人員重新開始開發不同的治療組合，這些組合將被證明是有益的，但不會產生這種自體免疫效應。 「隨著這種適應，這些聯合療法已經開始再次進步，」Wolchok 博士說。 「利用基金會資助的這項研究讓我們更了解了這兩種療法的生物學原理，並為我們了解組合這些藥物可能產生的毒性提供了重要的教訓。它讓人們思考標靶治療對免疫系統產生影響的潛力。它教會我們在組合這些藥物時要小心。
Wolchok 博士獲得資助的時機再好不過了。在他接受治療一個月後，檢查點阻斷療法 ipilimumab 獲得 FDA 批准。同年晚些時候，第一個針對 BRAF 抑制劑療法，一種名為 vemurafenib (Zelboraf) 的藥物獲得批准。在接下來的幾年裡，這兩種療法的新例子得到了批准，並且很快地它們以不同的方式結合起來。如今，研究人員發現他們可以將維莫非尼與新的檢查點封鎖療法結合起來，以更強有力地攻擊黑色素瘤，而不會導致免疫系統過度激活，從而產生危險。
事實證明，聯合療法是延長患者壽命的關鍵。如今，大約 50% 接受某些聯合療法的患者可以存活三年或以上，其中一些已基本治癒。這些新療法徹底改變了晚期黑色素瘤患者的前景，Wolchok 博士是這場革命的主要參與者。
沃爾喬克博士在基金會的通訊《黑色素瘤通訊》中詳細記錄了這些進展。首先，他記錄了伊匹木單抗早期展現出的療效。在伊匹木單抗獲批後，他又報道了更為確切的益處。 2017年，他為該通訊撰寫了一份報告，詳細介紹了伊匹木單抗與另一種免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗（Opdivo）聯合用藥迄今為止取得的所有挽救生命的成功案例。
下一個超級巨星？
每年，該基金會都會向年輕的研究人員和臨床醫生提供資助，他們有望有一天取得突破，從而改變皮膚癌治療領域。正如研究人員承認基金會在支持他們的計畫中所發揮的作用一樣，我們也必須感謝慷慨的捐助者，是他們使這一切成為可能。由於這些看似「小」的資助，默克爾細胞癌和黑色素瘤患者今天還活著。
*本文首次發表於 2018 年皮膚癌基金會雜誌。
