检查点抑制剂已成为晚期非黑色素瘤皮肤癌治疗的颠覆性疗法，但其他突破性疗法也正在涌现。图片来源：Kosamtu/Getty Images
如果您正在寻找好消息，那么在对抗晚期皮肤癌的斗争中就能找到。黑色素瘤研究引领了这一领域的发展，将这种通常可治愈的疾病的致命风险降至最低，而晚期鳞状细胞癌 (SCC) 和基底细胞癌 (BCC) 患者的治疗选择也得到了拓展。
当医学记者报道晚期皮肤癌治疗领域的最新进展时，我们往往关注黑色素瘤——这种最常见的致命皮肤癌。然而，近年来，在对抗其他类型皮肤癌方面，例如鳞状细胞癌（SCC）和基底细胞癌（BCC），也取得了快速进展。
首个此类药物伊匹木单抗于2011年获批用于治疗黑色素瘤。伊匹木单抗实现了此前任何药物都无法企及的成就：它显著延长了晚期黑色素瘤患者的中位生存期，许多患者的生存期延长了十年甚至更久。该药物的副作用虽然有时较为严重，但总体上是可以耐受的。随着另外两种免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的相继获批用于治疗该疾病，患者的生存数据持续改善。
检查点抑制剂的出现也改变了晚期非黑色素瘤皮肤癌的治疗格局。但在过去十年中，其他突破性的治疗方法也不断涌现，其中一些仍处于实验阶段。以下是这些创新的概述。
鳞状细胞癌
鳞状细胞癌（SCC）是第二大常见皮肤癌，如果早期诊断，大多数SCC仅需手术即可成功治愈，有时还可辅以放射治疗。然而，SCC比BCC更容易扩散，一旦扩散，可能会造成毁容甚至危及生命。
Cemiplimab是首个用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌的免疫检查点抑制剂，于 2018 年获得 FDA 批准。Pembrolizumab最初获批用于治疗黑色素瘤，于 2020 年被纳入晚期鳞状细胞癌的治疗方案。2024 年 12 月，FDA 批准了另一种用于治疗晚期鳞状细胞癌的新型免疫检查点抑制剂cosibelimab -ipdl。
这三种药物都靶向相同的分子通路，即PD-1/PD-L1，但每种药物的靶向作用机制略有不同——可能针对不同个体或不同治疗阶段采用最佳方案。对于晚期患者，缓解率为34%至50%。
正在研究的针对鳞状细胞癌的新方法包括：
- 其他检查点抑制剂，单独或组合使用。
- 检查点抑制剂与其他方法联合使用例如靶向药物或溶瘤免疫疗法，其中使用转基因病毒攻击肿瘤细胞。
- 新辅助或辅助治疗在手术前或手术后立即使用cemiplimab来预防高危病例的复发。
- 实验性放射治疗，使用阿尔法粒子技术（见下文）。
基底细胞癌
基底细胞癌（BCC）是最常见的皮肤癌类型，通常局限于局部，可通过手术、放射疗法或局部用药治愈。但极少数情况下，一旦扩散，则可能致命。两种靶向治疗药物，即维莫德吉（vismodegib ，2012年获批）和索尼德吉（sonidegib ，2015年获批），均属于刺猬信号通路抑制剂（Hedgehog pathway inhibitors，简称HHIs），此前已用于治疗部分晚期BCC患者。随后，西米普利单抗（ cemiplimab）于2021年获批用于治疗晚期BCC患者。对于局部晚期患者，西米普利单抗可延缓或阻止约三分之一患者的病情进展；对于广泛转移的患者，西米普利单抗也可延缓或阻止约20%患者的病情进展。
正在研究的 BCC 新方法包括：
- 其他检查点抑制剂，单独或组合使用。
- 治疗性疫苗 该药物针对的是 T 细胞中的 PD-1/PD-L1 通路，BCC 肿瘤利用该通路来抑制某些患者的免疫反应。
默克尔细胞癌
默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的皮肤癌，美国每年新增病例约3,000例，其致死率甚至高于黑色素瘤。MCC的一线治疗通常包括切除原发肿瘤，随后进行放射治疗，但复发非常常见。
局部晚期或转移性疾病患者过去几乎没有有效的治疗选择；现在，他们可以选择三种已获批准的免疫检查点抑制剂之一进行治疗，包括avelumab（2017年获批）、pembrolizumab（2018年获批用于治疗默克尔细胞癌）和retifanlimab（2023年获批）。但尽管超过一半的患者有一定程度的疗效，只有少数患者能够达到完全缓解。
中冶正在研究的新方法包括：
- 其他检查点抑制剂，单独或组合使用。
- 靶向药物 阻断突变的 MDM2 基因，这对于 MCC 中的肿瘤生长至关重要。
- 治疗性疫苗 该药物靶向与默克尔细胞多瘤病毒相关的蛋白质，约 80% 的 MCC 病例是由该病毒引起的。（约 20% 的病例由紫外线引起。）
- 自体转基因T细胞，经过基因编程以攻击特定癌症的免疫细胞。
- 溶瘤免疫疗法其中，转基因病毒用于攻击肿瘤细胞。
- 肽受体放射性核素治疗其中药剂传递放射性化学物质来杀死癌细胞。
- 生长抑素类似物，可以阻碍肿瘤生长的合成激素。
- 酪氨酸激酶抑制剂，另一种可以减缓肿瘤扩散的药物。
一种不同的辐射技术
虽然放射疗法 (RT) 可以有效治疗皮肤癌，但手术通常是首选的一线治疗方法。这是因为用于治疗大多数癌症的放射疗法存在一些缺点。与外科手术不同，放射疗法通常需要数周或数月的多次疗程。它们可能无法完全切除肿瘤。而且，它们使用的强辐射——X 射线或由外部来源发射的高能质子——不仅会杀死癌细胞，还会损害健康组织，导致烧伤、溃疡、脱发和其他损害。
一项名为 Alpha DaRT（弥散型α发射体放射疗法）的新技术旨在避免这些缺陷。它使用超细针头将包裹有放射性物质的微小“种子”植入肿瘤。这些“种子”被精确排列，发射波长短至无法穿透纸张的α射线。“它们只会破坏周围的癌细胞，具有高效低毒的潜力，”埃默里大学放射肿瘤学家、医学博士扎卡里·布赫瓦尔德（Zachary Buchwald）解释说。治疗一次即可完成，几天后即可取出“种子”。
在针对头颈癌的初步试验中，Alpha DaRT 的缓解率达到了 100%，其中完全缓解率为 78%。这些结果使该疗法获得了 FDA 的突破性设备认证。
目前，Buchwald 博士正在协助领导两项针对复发性皮肤鳞状细胞癌 (SCC) 的 Alpha DaRT 多中心试验。第一项试验针对的是免疫系统正常、未从标准疗法中获益的患者。第二项试验将针对免疫缺陷患者，这类患者的治疗选择长期以来一直十分有限。
由于器官移植抗排斥药物、慢性淋巴细胞白血病或艾滋病毒等因素导致免疫系统受损，是皮肤癌的主要风险因素。然而，这也使得这些患者无法接受检查点抑制剂等免疫疗法。“我们希望 AlphaDaRT 能为他们提供一种有效的替代方案，”Buchwald 博士说道。
肯尼斯·米勒是一位居住在纽约州北部的记者。您可以在他的文章中了解晚期黑色素瘤患者面临的类似突破。
