Paul Nghiem, MD, PhD와의 Q&A

질문: 흑색종은 다른 피부암보다 더 많은 사람을 죽입니다. 하지만 메르켈 세포 암(MCC)은 흑색종보다 훨씬 드물지만 경우에 따라 더 위험합니다. 무엇이 더 위험하게 만드는 것일까요?   

A: 초기 MCC는 일반적으로 초기 흑색종보다 훨씬 덜 눈에 띕니다. 걱정할 만한 것처럼 보이지 않기 때문에 종종 신체의 다른 부위로 전이(확산)되어 치료하기 어려운 더 진행된 단계에서 발견됩니다. 반면에 많은 흑색종은 실제로 상피 단계(0단계)에서 발견되며, 피부의 가장 위층(표피)에 포함되어 있고 더 깊은 층으로 침윤되지 않았습니다. 이러한 상피 흑색종은 치료하기 쉽고 전이 가능성이 거의 없습니다. 그러나 우리가 추적하고 있는 1,000건 이상의 MCC 사례 중에서 상피 병변은 단 두 건뿐이었습니다. 그렇게 일찍 발견하는 것은 매우 드뭅니다.

흑색종이나 MCC 종양을 처음 발견했을 때 가장 먼저 우려되는 것은 종양 세포가 병변(원발 종양)에서 가장 가까운 림프절로 전이되었을 수 있는지 여부입니다. 오늘날 이를 확인하는 표준 방법은 다음과 같습니다. 보초림프절 생검(SLNB). 이 검사에서 의사는 원발 종양에서 림프액이 배출되는 근처 림프절 몇 개를 제거하고 현미경으로 검사하여 암세포가 림프절로 전이되지 않았는지 확인합니다. 흑색종의 경우 대부분의 경우 종양이 작고 초기 단계이므로 전이될 가능성이 매우 낮으므로 SLNB를 수행할 필요가 없습니다. 그러나 직경이 15~XNUMXmm에 불과한 가장 작은 MCC조차도 림프절 또는 그 이상으로 전이될 확률이 XNUMX%이므로 MCC가 매우 작더라도 SLNB를 수행하는 것을 고려합니다.

질문: 이러한 병변이 쉽게 치료될 때 사람들은 더 많은 병변을 발견하기 위해 무엇을 할 수 있습니까? 잠재적인 MCC를 더 일찍 인식하려면 어떻게 해야 합니까?

A: 흑색종의 전형적인 ABCDE 징후는 메르켈 세포 암종에는 효과가 없습니다. 대신 우리는 약어를 사용합니다. 아이오우이는 조기 인식에 도움이 될 수 있습니다. A증상이 있음/압통 없음; E빠르게 확장 중 I면역억제; O50세 이상; U자외선 노출/밝은 피부. MCC 환자의 약 63%는 빠르게 확장되는 병변을 가지고 있으며, 90%에 가까운 환자가 AEIOU 특징 중 XNUMX개 이상을 가지고 있습니다. 그러나 여러 AEIOU 특징을 가진 많은 병변이 MCC가 아니라는 것을 알아두는 것이 중요합니다. 일부는 양성이고 다른 일부는 다른 피부암일 수 있습니다.

사진 제공: Paul Nghiem, MD, PhD

질문: MCC가 림프절이나 그 너머로 전이된 경우, 환자의 생존 가능성은 얼마나 됩니까?

A: 지금은 말하기 어렵습니다. 새로운 치료법 덕분에 생존율이 빠르게 좋아지고 있거든요. 예전에는 누군가가 전이성 MCC에 걸리면 희망이 없다고 생각했지만, 지금은 분명히 희망이 없습니다. 이 분야에서 큰 변화가 있었고, 진행성 MCC에 대한 실질적인 치료 또는 거의 치료 가능성이 생겼습니다. 지금은 전이성 MCC 환자의 절반 이상이 효과적으로 치료될 것이라고 생각합니다.

질문: 어떤 치료법이 차이를 만들었나요?

A: 과거에 우리는 진행성 메르켈 세포 암을 화학 요법으로 치료했습니다. 이 접근법은 절반 이상의 사례에서 종양을 줄였지만, 그 효과는 평균 3개월밖에 지속되지 않았습니다. 암이 재발했을 때, 많은 약물에 내성을 보였고, 면역 체계는 화학 요법으로 인해 억제되어 면역에 매우 민감한 암에 문제가 더해졌습니다. 그러나 체크포인트 억제제는 흥미로운 새로운 종류의 면역 요법(면역 체계가 질병과 싸우는 능력을 높이는 치료법)이며, 진행성 MCC에 대한 표준 치료법이 되었습니다. 이 약물은 일반적으로 면역 체계를 제어하는 ​​단백질 수용체를 차단함으로써 T 세포가 종양과 싸우도록 자극합니다.

2017년 12월, 미국 식품의약국(FDA)은 전이성 MCC가 있는 33세 이상의 성인 및 소아 환자를 치료하기 위해 면역 자극제인 아벨루맙(Bavencio)을 승인했습니다. 진행성 MCC에 대한 최초의 FDA 승인은 임상 시험에서 얻은 데이터를 기반으로 했으며, 이 시험에서 환자의 50%가 이전에 MCC에 대한 화학 요법을 받았음에도 불구하고 종양이 완전히 또는 부분적으로 줄어들었습니다. 아벨루맙에 대한 후속 연구에서는 화학 요법 전 'XNUMX차' 요법으로 투여했을 때 반응률이 더 높았으며, 약 XNUMX%의 환자가 효과를 보았습니다.

정맥 주사로 투여되는 아벨루맙은 PD-1(프로그램된 사망 리간드 1)이라는 분자를 차단함으로써 T 세포를 자극하고, 이 분자는 PD-1과 결합하여 중요한 면역 세포를 억제합니다.

2018년에 FDA는 MCC 치료를 위해 pembrolizumab(Keytruda)을 승인했습니다. 재발성 국소 진행성 또는 전이성 MCC 환자를 대상으로 한 연구 이후 너무 이른 질병에 대한 전신 치료는 56%를 나타냈습니다. 목표 응답률 (ORR). 

2023년에 FDA 가속 승인을 받았습니다 레티판리맙-dlwr또한 PD-1 억제제, 치료로서 성인과 함께 전이성 또는 재발성 국소 진행성d MCC. 그것의 s안전성과 효능은 이전에 질병에 대한 전신 치료를 받지 않은 전이성 또는 재발성 국소 진행성 MCC 성인 환자의 치료를 평가한 POD1UM-201 시험의 데이터를 기반으로 합니다.. 해당 환자들은 52%의 ORR을 보였습니다. 

저는 전이성 MCC 환자들에게 희망이 없다고 느꼈습니다. 지금은 분명히 희망이 없습니다.

질문: 지금 치료를 하는 데 선호하는 순서가 있습니까? 체크포인트 차단 요법 중 하나를 사용하기 전에 먼저 화학 요법이나 방사선 요법을 투여해야 합니까? 

A: 최근까지 화학 요법은 최전선 요법이었습니다. 하지만 화학 요법을 하기 전에 체크포인트 억제제로 진행성 MCC를 치료하면 약 60%의 환자가 반응을 보입니다. 환자가 화학 요법을 한 번 실패할 때까지 기다리면 약 40%의 환자가 반응을 보입니다. 그리고 두 번 이상의 화학 요법을 한 후에는 약 20%의 환자가 반응을 보입니다. 따라서 일반적으로 지금은 면역 자극제를 먼저 사용한 다음 반응에 따라 다음에 무엇을 할지 결정하는 것이 올바른 접근 방식인 듯합니다. 일부 환자는 질병이 완전히 완화되는 완전한 반응을 보입니다. 일부 환자의 종양은 부분적으로 반응을 보이며 종종 종양 부피가 70% 감소하는데, 이는 여전히 주요 반응입니다. 이러한 환자 중 다수는 건강에 전혀 영향을 미치지 않는 낮은 수준의 질병을 앓게 됩니다. 제가 최근 치료한 한 여성은 1년 동안 부분 반응을 보인 다음 완전한 반응으로 바뀌었습니다. 하지만 일반적으로 약물이 효과가 있다면 반응이 빠르게 나타나고(2~XNUMX개월 이내) 대부분의 반응은 XNUMX년 이상 지속됩니다. 하지만 약물 복용이 중단되면 어떤 일이 일어날지는 불확실합니다.

아벨루맙은 현재 화학 요법을 받았거나 받지 않은 MCC에 대해 FDA 승인을 받았기 때문에, 대부분의 경우 화학 요법이 선호되지 않는 반면, 전이성 MCC에 대한 1차 요법으로 우선적으로 사용되고 있습니다. 현재 데이터에 따르면 면역 요법은 화학 요법 전에 투여하면 더 효과적이며, 이는 면역 체계를 억제하고 종양이 다양한 치료에 더 내성을 갖게 하는 경향이 있습니다.

화학 요법이 더 이상 일반적인 일선 치료는 아니지만, 방사선은 어떤 경우에는 게임 초기에 좋은 이점을 위해 사용될 수 있습니다. 면역 요법과 잘 어울릴 수 있습니다. 면역 체계는 큰 종양보다 작은 종양을 제거하는 데 더 효과적이며, 방사선은 효과적으로 종양을 줄일 수 있습니다. 면역 요법에 대한 반응이 완전하지 않은 경우, 면역 체계의 작업을 더 쉽게 하기 위해 개별적인 비반응 병변을 약간의 방사선 요법으로 치료할 수 있습니다.

질문: 흑색종에 대한 다른 FDA 승인 체크포인트 차단 요법인 니볼루맙(Opdivo®)과 이필리무맙(Yervoy®)-니볼루맙의 조합은 어떻습니까? MCC에도 시도되고 있습니까?

A: MCC에서 'ipi-nivo' 조합이 어떻게 작용하는지에 대한 데이터가 점점 더 많아지고 있습니다. 주요 적용은 단일 면역 자극제(avelumab 또는 pembrolizumab)에 반응하지 않는 환자를 대상으로 했습니다. 이러한 '내성' 환자의 경우 ipi-nivo 조합은 약 20~–30%의 경우에 도움이 될 수 있는 것으로 보입니다. 반면, ipi-nivo는 일반적으로 처음에는 사용되지 않습니다. pembrolizumab 또는 avelumab만을 사용할 경우 약 ~60%의 반응률이 상당히 높고, 면역 요법에 ipilimumab(Yervoy)을 포함하면 단일 PD-1 경로 약물(예: avelumab 또는 pembrolizumab)에 비해 상당한 부작용이 추가되는 것으로 잘 알려져 있기 때문입니다.

질문: 초기 체크포인트 치료법이 모두 효과가 없다면 어떻게 되나요?

A: 이것은 관심과 연구가 매우 많은 분야입니다. 위에서 언급했듯이, 'ipi-nivo' 조합은 단일 면역 체크포인트 요법에 반응하지 않는 MCC 사례의 약 20~30%에 도움이 될 수 있습니다. 또한 면역 자극 요법의 국소 주사를 면역 요법과 같은 전신적 작용제와 결합할 수도 있습니다. 탐구되고 있는 다른 접근 방식으로는 환자에게 유전적으로 최적화된 암 특이적 킬러 T 세포를 제공하는 것이 있습니다. 이는 특정 혈액암에 유익한 것으로 입증된 'CAR-T' 세포와 유사합니다.

질문: 체크포인트 차단 요법을 받은 환자의 절반 정도가 잘 될 것으로 기대한다고 말씀하셨는데요. 이는 절반 정도가 그렇지 않을 것임을 시사합니다. 이러한 치료법은 잠재적으로 심각한 부작용이 있는 값비싼 치료법이기 때문에 어떤 환자가 혜택을 받을지 미리 알 수 있는 방법이 있습니까? 그러면 예상되는 비반응자에게 더 유익한 치료를 시작할 수 있을까요?

A: 환자의 절반 이상이 반응하지만, 약 40%의 환자에게는 마치 치료를 전혀 하지 않은 것처럼 암이 계속 진행됩니다. 저희와 다른 많은 사람들이 이 문제를 해결하기 위해 매우 열심히 노력하고 있으며, XNUMX년 이상의 노력 끝에 이 분야에서 진전이 있었다는 사실을 기쁘게 생각합니다. 혈액에 암 특이 T 세포가 많은 환자는 그렇지 않은 환자보다 체크포인트 억제제에 반응할 가능성이 훨씬 더 높은 것으로 보입니다. 흥미로운 점은 종양의 암 특이 T 세포 수가 반응을 예측하지 못한다는 것입니다. 군사 전투 비유를 사용하면, 백업으로 사용할 수 있는 효과적인 병력의 수(혈액 내)가 전쟁에서 승리하는 데 중요한 것으로 보입니다. 반면, 전장에서(종양 내) 발견되는 수는 중요하지 않습니다. 이러한 결과는 환자에게 사용할 수 있는 암 특이 T 세포의 수를 늘릴 수 있다면 환자가 암과 더 잘 싸울 수 있도록 도울 수 있음을 시사합니다.

질문: 치료 과정을 거친 후에는 어떨까요? 암이 재발하기 시작하는지 일찍 알 수 있는 방법이 있나요? 

A: 우리는 이 분야에서 흥미로운 진전을 이루었습니다. 저희 팀은 혈액에서 특정 메르켈 세포 폴리오마바이러스 항체를 찾는 혈액 검사를 개발하여 종양이 더 효과적으로 치료될 수 있는 조기에 재발을 감지할 수 있었습니다(참조 www.merkelcell.org/sero).

2008년에 Patrick S. Moore, MD와 Yuan Chang, MD는 대부분의 메르켈 세포 암이 부분적으로 바이러스에 의해 발생한다는 것을 발견했습니다. (햇빛도 종종 역할을 합니다.) 우리는 MCC 종양의 약 80%에서 이 메르켈 세포 폴리오마바이러스를 발견했습니다. 이 바이러스가 세포를 감염시키면 세포가 통제 불능으로 성장하게 할 수 있는 종양 단백질(암을 촉진하는 단백질)을 생성합니다. 우리는 진단 시점부터 시작하여 다른 간격으로 혈액 검사를 실시하고 이러한 폴리오마바이러스 단백질에 대한 항체 수가 증가하면 환자가 재발하고 있음을 강력히 나타냅니다.

우리는 지금 이 검사를 일상적으로 사용하고 있는데, 시간이 지남에 따라 환자를 관리하는 데 매우 도움이 되기 때문입니다. 약 절반의 환자가 이러한 항체를 전혀 생성하지 않으며, 실제로 항체를 생성하는 환자보다 MCC가 재발할 위험이 약 40% 더 높기 때문에 다른 접근 방식으로 환자를 면밀히 추적해야 한다는 것을 알고 있습니다. 항체를 생성하는 환자의 경우 비교적 간단합니다. 암이 재발하지 않으면 항체가 빠르게 떨어지고 대부분의 경우 치료 후 XNUMX년이 지나면 검출되지 않습니다. MCC가 재발하면 항체가 증가합니다. 매우 치료 가능한 초기 재발을 발견할 수 있는 큰 기회가 됩니다. 자몽 대신 포도를 치료하면(암 크기 측면에서) 큰 차이가 납니다. 항체가 계속 떨어지는 환자의 경우 혈액 검사를 통해 암이 재발하지 않을 것이라는 확신을 크게 얻을 수 있으므로 비용이 많이 드는 영상 검사를 건너뛰거나 줄일 수 있습니다.

2022년 현재, 우리는 혈액에 떠다니는 암의 DNA 조각을 감지하는 또 다른 검사를 개발하는 데 참여하고 있습니다. 이를 '순환 종양 DNA' 검사라고 합니다. 유방암과 대장암을 포함한 암에 사용되었습니다. MCC에 특히 효과적인 것으로 보입니다. 이 검사의 가장 큰 장점은 메르켈 바이러스에 대한 항체를 생성하지 않는 환자에게도 효과가 있다는 것입니다. 따라서 사실상 모든 MCC 환자는 일반적으로 신체 스캔보다 더 정확하고 민감한 혈액 검사를 받아야 합니다.

질문: MCC 환자를 치료한 후, 얼마나 자주 진찰할지, 암이 재발할 위험이 얼마나 되는지 어떻게 결정하시나요?

A: 2022년 XNUMX월 우리는 최근에보고했다. MCC 재발의 전반적인 위험은 40%입니다. 이는 보다 흔한 피부암보다 상당히 높은 비율입니다. 또한, 환자가 진료를 받을 당시의 암 단계와 기타 위험 요소가 MCC 재발 위험에 큰 영향을 미친다는 것이 분명합니다. 이러한 요소에는 면역 억제, 남성, 고령이 포함되며, 이는 모두 재발 위험을 증가시킵니다. 재발의 95%가 진단 후 처음 XNUMX년 동안 발생한다는 점을 감안할 때, 진단 이후의 시간은 환자의 MCC가 여전히 재발할 가능성을 결정하는 매우 중요한 요소입니다. 이는 환자를 얼마나 적극적으로 추적해야 하는지 결정하는 데 매우 유용합니다.

우리는 이러한 다양한 요소를 고려하는 웹 기반 '위험 계산기'를 만들었습니다. 다음을 통해 사용할 수 있습니다. www.merkelcell.org/recur.

우리의 일상적 진료에서 이것은 엄청나게 유용한 것으로 입증되었습니다. 예를 들어, 환자가 1년 추적 방문을 위해 당신을 볼 때, 감시를 시작했을 때의 기회와 비교했을 때 질병의 "잔류" 위험이 얼마나 되는지 이제 그들에게 말할 수 있습니다.

일반적으로, 우리는 이제 예전처럼 환자를 그렇게 면밀히 모니터링할 필요가 없다고 생각합니다. MCC는 진단 후 10년 또는 XNUMX년 후에 종종 재발하는 흑색종과 같지 않습니다. MCC의 경우 재발하더라도 보통 XNUMX~XNUMX년 내에 발생합니다. 따라서 우리는 이제 XNUMX~XNUMX년 동안 집중적인 추적 관찰이 보통 적절하다고 생각하며, 약 XNUMX년까지는 훨씬 덜 공격적인 일정을 유지합니다.

질문: 다른 새로운 치료 방법이 효과를 보이고 있나요?

A: 체크포인트 차단 면역 요법은 게임 체인저였으며, 아직 테스트 중인 다른 요법은 그런 종류의 차이를 만들어내지 못했습니다. 그러나 체크포인트 요법과 함께 우리는 이제 환자 자신의 T 세포를 사용하여 암과 싸우고 있습니다. 어떤 경우에는 환자의 세포를 "재프로그램"하여 바이러스를 인식하여 암을 공격합니다. 다른 경우에는 환자의 메르켈 바이러스 특이적 T 세포를 찾아 확장합니다. 이는 면역 체계를 강화할 수 있으며, 이 요법을 체크포인트 차단 요법과 결합하면 두 가지 접근 방식만 사용하는 것보다 더 효과적일 수 있습니다.

우리는 또한 일부 병변내 치료법을 체크포인트 차단 치료법과 결합하는 것을 고려하고 있습니다. MCC에 대한 소규모 연구에서, 종종 주입된 종양을 줄이거나 제거하고 신체 전체의 다른 종양을 줄였습니다. 연구는 진행 중이지만, 면역 체크포인트 제제와 함께 투여되는 일부 그러한 "국소적" 면역 자극제가 체크포인트 제제 자체로 투여되는 것보다 더 높은 반응률을 생성하는 데 도움이 될 가능성이 있는 것으로 보입니다.

7년 2016월 21일에 게시됨. 2022년 XNUMX월 XNUMX일에 업데이트됨.